Harris comenzó su carrera en varios anuncios comerciales y dos pequeños papeles en las películas de 1977 'Looking Up' y 'Summerdog', y fue ganando peso en producciones de los 80, incluyendo un papel secundario en 'Érase una vez en América' de Sergio Leone. Tuvo más presencia en televisión, con un personaje recurrente en 'Juzgado de guardia' y alguna aparición estelar en 'Matrimonio con hijos', hasta que en 1992 comenzó a trabajar en 'Seinfeld'.

El papel más recordado de Harris será por siempre el de Estelle Costanza, la madre de George (Jason Alexander) en 'Seinfeld', donde apareció en 27 episodios. El trío formado por Harris, Alexander y Jerry Stiller, el actor que interpretaba a Frank Costanza, protagonizó varias de las mejores situaciones cómicas de la mítica serie protagonizada por Jerry Seinfeld.

Su popularidad hizo posible que se convirtiera en la voz de Mrs. Potato (la señora Potato) en la segunda, tercera y cuarta película de la saga 'Toy Story', manteniendo una divertida relación matrimonial de amor-odio con el Mr. Potato de Don Rickles. Posteriormente puso voz a otros personajes animados en películas como 'Hermano Oso' y 'Tarzán II' y en las series de 'Hércules', 'Los Thornberrys' y 'Godzilla: The Series'.